中國(guó)狂犬疫苗市場(chǎng)需求分析 2020狂犬病疫苗行業(yè)供需現(xiàn)狀及市場(chǎng)規(guī)模分析

• 2020年6月16日 WuYaNan來源：中研網(wǎng) 558 31
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狂犬病是致死率極高的疾病，容不得半點(diǎn)僥幸。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有5.9萬人因狂犬病病發(fā)而死亡，中國(guó)是狂犬病高發(fā)的國(guó)家之一，僅次于印度，居世界第二位。疫苗關(guān)系民眾的生命安全，必須盡快想辦法改變當(dāng)前狂犬疫苗供應(yīng)緊張狀況。

2.1.2濃縮原制佐劑疫苗為了提高疫苗的效價(jià),衛(wèi)生部于1993年決定生產(chǎn)效價(jià)\2.5IU的濃縮或濃縮純化的佐劑疫苗,以取代普通的未濃縮佐劑疫苗。濃縮疫苗的生產(chǎn)工藝與原制苗類似,只是最后將疫苗原液經(jīng)10萬或30萬分子量截留膜濃縮3~5倍制成。免疫效果明顯提高,全國(guó)狂犬病病例由上世紀(jì)70年代和80年代初的每年數(shù)千例下降到90年代末的200~300例。但由于疫苗未經(jīng)純化含有一定的雜蛋白,大面積接種后雖未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)并發(fā)癥病例,過敏反應(yīng)卻時(shí)有發(fā)生,如注射部位疼痛、大面積紅腫、全身性蕁麻疹、過敏性紫癜、血管神經(jīng)性水腫等,個(gè)別出現(xiàn)過敏性休克,神志不清,并有危及生命者。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率約5%~10%,且這些不良反應(yīng)均需臨床處理才能緩解。分析濃縮疫苗不良反應(yīng)增強(qiáng)的原因,主要是疫苗生產(chǎn)過程中加入異性蛋白如小牛血清、含狂犬病毒的豚鼠腦組織用作毒種和培養(yǎng)病毒的地鼠腎細(xì)胞蛋白。這些本來極微量的雜蛋白經(jīng)濃縮后含量加大,增加了反應(yīng)原含量。陳學(xué)奎等以豚鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型,將地鼠腎細(xì)胞狂犬病濃縮疫苗成品致敏豚鼠后,以疫苗內(nèi)不同成分靜脈注射,結(jié)果證實(shí),地鼠腎細(xì)胞成分是引起過敏的重要物質(zhì),過敏的嚴(yán)重程度隨制品濃縮倍數(shù)的增大而增大。

2.1.3濃縮純化佐劑疫苗鑒于上述原因,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局決定盡快生產(chǎn)和使用純化的狂犬病疫苗替代未純化的濃縮疫苗。這種疫苗是在濃縮佐劑疫苗的生產(chǎn)基礎(chǔ)上,對(duì)病毒培養(yǎng)液進(jìn)行濃縮和純化。沈陽安迪生物公司(現(xiàn)大連金港公司)和遼寧生物技術(shù)公司經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間的純化技術(shù)研究并與Pharmacia公司合作,最終采用Sepharose4FF凝膠柱層析技術(shù)純化。純化后病毒回收率達(dá)77.4%,雜蛋白去除率達(dá)99%以上,殘余牛血清<12.5ng/mL,疫苗效價(jià)在7IU/劑以上。也有廠家用DEAESepharoseCL-6B離子交換層析或醋酸鋅沉淀后柱層析技術(shù),再經(jīng)0.22Lm濾膜過濾除菌,加Al(OH)3制成。有的廠家將傳統(tǒng)的福爾馬林滅活病毒改用1B4000的B-丙內(nèi)脂。8個(gè)廠家的8批人體臨床觀察結(jié)果顯示,未發(fā)生中、重度異常反應(yīng)。據(jù)發(fā)熱、紅腫、硬結(jié)、皮疹等指標(biāo)統(tǒng)計(jì),3針和5針免疫的不良反應(yīng)率為0%~9.7%。中和抗體應(yīng)答結(jié)果,按暴露前免疫方案接種,3針后14d抗體陽轉(zhuǎn)均達(dá)100%,抗體滴度GMT為9.8~24.2,按暴露后方案接種5針后的中和抗體,陽轉(zhuǎn)率均達(dá)100%,GMT為5.7~39.8。

但當(dāng)時(shí)沒有要求作暴露初免后10~14d的早期抗體應(yīng)答,所以對(duì)這種疫苗的早期抗體應(yīng)答情況不清,而國(guó)外對(duì)狂犬病疫苗新產(chǎn)品均要求作免疫后不同時(shí)間的抗體動(dòng)態(tài)觀察,特別是早期抗體對(duì)暴露后免疫成功尤其重要。而狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫,要求疫苗快速誘生中和抗體以發(fā)揮中和抑制病毒達(dá)到保護(hù)的作用。因此有必要研制無佐劑的純化疫苗。

2.1.4濃縮純化無佐劑疫苗河南普新生物工程有限公司在實(shí)驗(yàn)性疫苗生產(chǎn)中,將同批疫苗原液制成加和未加Al(OH)3佐劑的兩種疫苗。用無佐劑疫苗和佐劑疫苗各1批(效價(jià)均為4.2IU/mL)進(jìn)行人體反應(yīng)性和免疫性觀察比較。結(jié)果表明,兩種疫苗的不良反應(yīng)均很輕,但在局部不良反應(yīng)上無佐劑純化苗低于佐劑純化苗。兩種疫苗的抗體應(yīng)答,由檢定所作中和效價(jià)測(cè)定,結(jié)果所有志愿者免疫前的抗體均為陰性,在首次免后7d時(shí),佐劑苗37人中僅3人抗體陽轉(zhuǎn)(\0.5IU),陽轉(zhuǎn)率8.1%,而無佐劑苗31人中陽轉(zhuǎn)14人,陽轉(zhuǎn)率45.2%;在免后14d時(shí)佐劑苗陽轉(zhuǎn)率59.5%,無佐劑苗為100%;在免后45d時(shí)佐劑苗和無佐劑苗的陽轉(zhuǎn)率均為100%。結(jié)合近年來發(fā)現(xiàn)純化佐劑疫苗接種后免疫失敗病例較多,出現(xiàn)一些潛伏期短的免疫失敗病例,可能與佐劑疫苗抗體產(chǎn)生緩慢,得不到及時(shí)保護(hù)有關(guān)。參考國(guó)際上所有暴露后免疫用疫苗都是不加佐劑的疫苗,中檢所多次提出并已經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的同意,生產(chǎn)無佐劑的狂犬病疫苗。無佐劑純化疫苗的生產(chǎn)工藝與佐劑疫苗相似,只是在最后階段,疫苗內(nèi)不加Al(OH)3佐劑,加適當(dāng)穩(wěn)定劑后制成。根據(jù)不同廠家的無佐劑疫苗臨床觀察,不良反應(yīng)較以往的佐劑疫苗輕,在初免后14d中和抗體都能100%陽轉(zhuǎn)。

2.2Vero細(xì)胞狂犬病疫苗的發(fā)展

近年來,我國(guó)已研制成功以Vero細(xì)胞為基質(zhì)的純化狂犬病疫苗。Vero細(xì)胞由中國(guó)藥品生物制品檢定所從美國(guó)ATCC引進(jìn),細(xì)胞代次在126左右。用于生產(chǎn)Vero細(xì)胞疫苗的毒種,經(jīng)國(guó)家藥品管理局批準(zhǔn)的有2株,1株為生產(chǎn)地鼠腎細(xì)胞疫苗的aG株,另1株為CTN-1株。

2.2.1CTN-1株Vero細(xì)胞疫苗CTN-1疫苗株由中國(guó)藥品生物制品檢定所建株和保存。原始病毒1956年分離自山東省淄博市死于狂犬病病人的腦組織,病毒經(jīng)小白鼠腦內(nèi)連續(xù)傳56代后,檢定證實(shí)為狂犬病固定毒,又經(jīng)人二倍體細(xì)胞KMB-17株連續(xù)傳50代以上即CTN-1株。CTN-1株經(jīng)全面檢定未發(fā)現(xiàn)外來病毒污染,抗原性與固定毒一致,并具有良好的免疫原性。CTN-1株于1983年和2005年經(jīng)WHO狂犬病專家委員會(huì)確認(rèn)為符合要求的狂犬病疫苗生產(chǎn)用毒種。

李宏玲等用CTN42代和CTN103代毒種在Vero細(xì)胞培養(yǎng)中適應(yīng)傳代,病毒傳至8代后滴度均有顯著上升,傳至17代仍穩(wěn)定在較高水平上,表明CTN株可以在Vero細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)適應(yīng)達(dá)到較高滴度的病毒量,適用于疫苗生產(chǎn)。董關(guān)木等進(jìn)一步證實(shí)CTN株可在Vero細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)快速適應(yīng),滴度達(dá)到7.0log/mL以上并可多次收獲病毒培養(yǎng)液。桑愛軍等用小鼠試驗(yàn)還證明CTN-1制備的疫苗對(duì)1992年國(guó)內(nèi)分離的狂犬病街毒(SBDO7株)具有良好的保護(hù)作用,腦內(nèi)或肌內(nèi)攻擊保護(hù)效果可達(dá)到88.9%和90.0%,表明CTN-1株的抗原性與國(guó)內(nèi)的狂犬病流行株一致,免疫原性高,適用于狂犬病疫苗的生產(chǎn)。

沈陽安迪生物公司和遼寧生物技術(shù)公司從檢定所獲得CTN-1毒種后，在Vero細(xì)胞適應(yīng)10~15代后,用于疫苗生產(chǎn)。張玉慧等還將CTN株適應(yīng)地鼠腎細(xì)胞,用同批地鼠腎細(xì)胞制備aG株和CTN株疫苗各3批,并進(jìn)行NIH效力試驗(yàn)和免疫豚鼠后中和抗體水平的比較,結(jié)果兩項(xiàng)試驗(yàn)CTN株制備的疫苗均高于aG株制備的疫苗。

目前已有多家應(yīng)用CTN-1株生產(chǎn)Vero細(xì)胞疫苗并取得生產(chǎn)文號(hào)。

2.2.2aG株Vero細(xì)胞疫苗國(guó)內(nèi)李宏玲、曾蓉芳、顧悅翔等都曾經(jīng)用aG株在Vero細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)適應(yīng)傳代,表明經(jīng)傳代后病毒滴度可以提高,達(dá)到疫苗生產(chǎn)水平。用aG株適應(yīng)Vero細(xì)胞制備滅活疫苗,其生產(chǎn)工藝與地鼠腎細(xì)胞純化疫苗相似,1999年開始已有多家取得生產(chǎn)文號(hào)和生產(chǎn),但都是加佐劑液體劑型。2003年以來已有一些廠家開始研制純化無佐劑疫苗并取得生產(chǎn)文號(hào)或完成臨床觀察。上海生物制品研究所用生物反應(yīng)器微載體細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)的無佐劑疫苗已完成臨床觀察。

除應(yīng)用以上2株毒種生產(chǎn)的Vero細(xì)胞疫苗外,近年來遼寧成大生物技術(shù)有限公司引進(jìn)國(guó)外的巴斯德PV毒種,利用生物反應(yīng)器,高密度微載體細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)研制成功無佐劑Vero細(xì)胞疫苗。與法國(guó)維爾博進(jìn)口疫苗對(duì)比觀察,未顯示差別,表明該疫苗亦具有良好的安全性和免疫原性。

狂犬病抗血清的發(fā)展

狂犬病抗血清種類按其來源分為動(dòng)物源(主要是馬)與人源血清?？袢●R免疫血清為異源性血清,雖然來源方便,經(jīng)濟(jì),可大量生產(chǎn),但使用后不良反應(yīng)高。

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