這兩天被“《科學(xué)》重磅！66%癌癥發(fā)生是因為運氣不好” 刷了屏，講的是2015年《科學(xué)》一篇關(guān)于癌癥的爭議性論文的作者，兩年后（即上周五）發(fā)表另一篇《科學(xué)》論文進行進一步解釋。筆者作為一個也被標題震驚的癌癥研究人員，關(guān)于這篇新聞的推送，覺得有幾個地方需要指出。

　　癌癥是由細胞中關(guān)鍵基因的突變引起?；蛲蛔兊膩碓窗?，遺傳因素（比如某些人的基因修復(fù)能力不足），基因復(fù)制中的隨機差錯（比如負責(zé)基因復(fù)制的酶在復(fù)制基因時出現(xiàn)差錯，或者組成基因的堿基的自發(fā)化學(xué)變化），以及環(huán)境因素（如吸煙、食物中的致癌物質(zhì)等）引起的突變?！?6%”新聞推送標題中的“壞運氣”指的是其中的第二種，即基因復(fù)制中的隨機突變。

　　這篇論文建立了一些數(shù)學(xué)模型，用來估算上述三種因素對于癌癥中關(guān)鍵基因突變的相對貢獻。在最開始解釋這個數(shù)學(xué)方法時，作者假設(shè)了一個模型，并進行計算。作者寫到，如果90%的腫瘤都是可以通過去除某種致癌因素而避免的，在這種情況下，仍可以計算出，癌癥中40%的關(guān)鍵突變是由R（注：指基因復(fù)制過程中的隨機突變）引起的。

　　也就是說，根據(jù)這一數(shù)學(xué)模型，當(dāng)只有10%的癌癥是無法避免的情況下時（這一層面的數(shù)字其實更應(yīng)該是大眾的關(guān)注焦點），仍然可以計算出，40%的的致癌突變是由隨機突變造成的結(jié)論。以此類推，論文里最后計算出的“66%的關(guān)鍵突變是由隨機突變引起”的結(jié)論，它背后的癌癥可預(yù)防性其實并不那么令人失望（此處請松一口氣）。那么，這樣的數(shù)字變動是如何造成的呢？

　　出于科普的角度，這里做一個類比。假如跌到坑里的60%都是因為走路看手機，不看手機而跌入坑里的占40%，兩次跌到坑里就會斷腿。在這個預(yù)設(shè)下，所有斷腿的人，兩次掉坑都是由于看手機引起的只占36%（60%的平方），也就是說，64%的掉坑斷腿事件中，至少某一次掉坑是與不看手機相關(guān)。但你能說，64%的斷腿事件是與走路看手機無關(guān)么（這就是“66%”新聞標題的問題所在）？其實，我們的關(guān)注點更應(yīng)該是，那些從來走路不看手機的人，只占斷腿人數(shù)的16%（40%的平方），而84%的斷腿事件是可以預(yù)防的。可是在發(fā)生誤讀的新聞解讀里，你可能會讀到這樣的標題（或者其暗示的意思）：64%的斷腿事件是決定于不可避免的壞運氣，那么我為什么走路時不看手機。

　　接下來我們回到癌癥。一般認為，癌癥至少要有兩次關(guān)鍵基因的突變才能形成，本文作者之一的Vogelstein教授對這一問題進行過許多重要的理論闡述和實驗驗證，同時，這也是論文原文附錄的計算方法中反復(fù)提到的一個預(yù)設(shè)條件。假設(shè)關(guān)鍵基因的突變由吸煙造成的比例是60%，而隨機事件引發(fā)的關(guān)鍵基因突變占40%，兩個關(guān)鍵基因突變以后會得癌癥。與掉坑斷腿問題相似，我們關(guān)注的焦點、以及新聞推送的標題，更應(yīng)該在于完全不吸煙的人，只會占癌癥病例的16%，而不是64%的癌癥中的關(guān)鍵突變與隨機事件的壞運氣有關(guān)。

　　其實，上述數(shù)字之所以會如此大幅變動，根源就在于，一個小于1的小數(shù)（幾率），平方后會更小?！?6%”的新聞推送標題中，錯誤地將“關(guān)鍵基因突變（driver gene mutation）”等同于“癌癥發(fā)生”，而忽視了要導(dǎo)致癌癥，關(guān)鍵基因突變至少要兩個（從而造成幾率平方后的數(shù)值顯著變?。?。事實上，論文作者也明確指出，考慮到癌癥發(fā)生的過程和癌癥可預(yù)防比率的數(shù)學(xué)關(guān)系，由環(huán)境致癌因素所造成的突變比例，算出來總是會比可被預(yù)防的癌癥的比例小。

　　如果查看原文的圖2a的計算方法的說明，這里計算的不是兩個，而是三個關(guān)鍵突變。也就是說，完全歸結(jié)于環(huán)境因素（例如吸煙）的幾率被自乘了三次（三次方），那么它會比平方（自乘兩次）還要更小。當(dāng)然，上面只是一個出于科普需要的類比，這篇文章的這部分數(shù)學(xué)模型的計算方法所涉及的，其實更接近于2.5次方（注1）。

　　當(dāng)然，這篇論文里其實用到了許多非常復(fù)雜的公式，以及遠遠復(fù)雜于“掉坑斷腿”類比中的計算工作。但是，歸結(jié)到最后，一篇在“90%的癌癥是由環(huán)境因素引起的，可以預(yù)防”的前提下，可以計算出“40%的關(guān)鍵基因突變是由于壞運氣引起的”論文，不應(yīng)使我們聚焦并震驚于這40%，而忽視了在這個假定下，“只有10%的癌癥是完全不能預(yù)防的”這個硬幣的另一面。不恰當(dāng)?shù)男侣劷庾x，對于癌癥防治、個人健康意識等方面的社會效應(yīng)的負面影響應(yīng)當(dāng)予以注意。事實上，這篇論文的作者在文中實際上也明確指出，一種腫瘤如果需要兩個突變，其中一個是基因復(fù)制過程中的隨機突變，另一個是由可避免的環(huán)境（致癌）因素引起的，那么這種癌癥仍可（通過防控環(huán)境因素）避免。

　　當(dāng)然，這篇論文不只分析了假設(shè)情況，也對實際的癌癥相關(guān)數(shù)據(jù)進行了分析。比如圖2b對于肺癌的計算，根據(jù)論文附件里的說明，在僅有13%的肺癌患者從未接觸過任何環(huán)境致癌因素（如吸煙、石棉、不當(dāng)飲食、高能電離輻射）的情況下，用另一種計算方法，仍能算出35%的肺癌中的關(guān)鍵突變是由基因復(fù)制過程中的隨機錯誤（“壞運氣”）引起。這個13%到35%的較大幅度的漂變也提示我們，“66%”這個數(shù)字背后的癌癥可預(yù)防性，其實沒有低到那么驚人。以上分析的是，“66%”的新聞推送標題中對這篇論文的誤讀之處。這篇論文的數(shù)學(xué)模型和計算，也可能存在一些值得討論的地方。

　　比如，環(huán)境致癌因素和隨機突變，兩者是否互相干擾，造成它們對于癌癥基因突變的貢獻并不完全相互獨立。事實上，許多致癌因素導(dǎo)致人體組織的大量損傷和細胞死亡，這會促進大量代償性的細胞分裂（其間基因會被復(fù)制），從而為基因復(fù)制中的隨機突變的積累提供更多的機會。在這種情況下，即使許多關(guān)鍵突變都是隨機壞運氣引起的，通過避免致癌因素，完全可以減少這些壞運氣事件發(fā)生、積累，并最終致癌的機會。

　　如果我們查閱癌癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，有許多種癌癥中，致癌因素會導(dǎo)致組織損傷（以及后續(xù)的細胞代償性分裂）。例如，幽門螺桿菌引發(fā)胃潰瘍、胃癌，吸煙引發(fā)肺部細胞死亡、增殖。此外，如肝炎病毒—肝炎—肝硬化—肝癌，長期腸炎--腸癌，長期食用過燙食物或反酸--食管損傷--食管癌等，都是類似的例證。關(guān)于上述情況（致癌環(huán)境因素提高細胞分裂次數(shù)），論文附錄里說，它發(fā)不發(fā)生無關(guān)緊要，重要的是我們從實測的腫瘤數(shù)據(jù)中測得的結(jié)果。但是在接下來的部分，在進入下一個討論對象前，似乎沒有具體的實測腫瘤數(shù)據(jù)來說明，為什么致癌因素對于分裂次數(shù)的影響是無關(guān)緊要的。因此，這一部分的論證，以及它是否影響文中所建立的數(shù)學(xué)模型的準確性，較為難以進一步研究。

　　除了數(shù)學(xué)模型推算，這篇論文中提到，通過分析癌癥基因組測序結(jié)果，也支持“癌癥中三分之二的基因突變是由于隨機突變引起的”這一結(jié)論。在可以查閱的材料中，沒有足夠的關(guān)于作者所分析的基因組測序數(shù)據(jù)庫及其主要數(shù)據(jù)的信息。因此，目前難以對文章的這一部分結(jié)論進行進一步研究。

　　另外，論文作者計算過程中，把目前已知的遺傳、環(huán)境致癌因素以外的部分歸入隨機突變，但是，可能還存在我們尚未知道或還不能精確分析的環(huán)境致癌因素，其效應(yīng)目前被歸入并加大了隨機突變的影響。比如，世界衛(wèi)生組織2016年8月宣布，長期食用過燙食物是食管癌誘因。如果這一環(huán)境致癌因素在論文中未被分析，或者因為目前還沒有可靠的相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)而無法分析，它們對癌癥的貢獻可能會被記在隨機壞運氣突變的名下（注2）。

　　最后，目前被普遍接受的可以避免或減少接觸的致癌因素包括但不限于：吸煙以及二手煙（含有多種致癌化合物）、燒焦的食物（含有極強致癌物苯并芘）、霉變谷物（含有極強致癌物黃曲霉素）、過量食用腌漬食物（某些含有亞硝酸鹽，某些含有亞硝酸胺）、紫外線、x射線、伽馬射線等高能粒子、廚房油煙、不完全燃燒的塑料垃圾（產(chǎn)生二惡英等致癌物質(zhì)）、石棉、酗酒、無機砷、六價鉻、肝炎病毒、人乳頭瘤病毒、EBV病毒、HIV（通過抑制機體免疫力增加腫瘤生成的機會）、胃幽門螺桿菌、長期食用過燙食物、長期胃反酸、腸易激綜合癥造成的長期腸炎、馬兜鈴酸等。此外，也有研究認為甲醛、苯、二甲苯等與白血病相關(guān)。

　　《科學(xué)》的這篇論文，從科學(xué)意義上講，確實使我們重新認識了問題的另一面，即癌癥中的突變，許多都可能來源于隨機突變。但是，對于這個較為復(fù)雜的研究，我們也不能誤讀，然后對癌癥防控失去興趣或信心。事實上，論文的作者本人就非常煩惱于類似“66%”推送標題里的這種誤讀。目前，這一研究可能也受限于數(shù)據(jù)的完整性。正如作者在附錄中指出，有些類型的腫瘤，沒有可用的基因組測序結(jié)果，對于這些腫瘤，只能采取理論推算。此外，不同國家、地區(qū)的環(huán)境致癌因素的種類、頻率也有一定不同，如果將來有更完整精確的不同國家、地區(qū)的癌癥數(shù)據(jù)庫，我們將可能對這一個問題有更準確的認知。另外，不同腫瘤的可防治比率是不一樣的，這個66%是作者對所有腫瘤類型加和的結(jié)果。有的腫瘤中，環(huán)境致癌因素的影響較小，目前還沒有有效的防控措施，有的腫瘤中，環(huán)境致癌因素的影響較大，防控措施的效果會更顯著。

　　注1: 在上面“90%可預(yù)防”的這個假設(shè)情況下，根據(jù)《科學(xué)》論文所提供的方法，計算公式是（1/x）的2.5次方=y。這里x指關(guān)鍵基因突變是由壞運氣引起的比例，y/(y+1)=完全可預(yù)防癌癥所占的比例。由此可以算出，當(dāng)90%癌癥可以預(yù)防時，40%的關(guān)鍵基因突變由隨機突變造成。

　　注2: 查閱原文，“66%的癌癥中的突變是由隨機突變引起的”這一數(shù)字來源于對英國癌癥數(shù)據(jù)的計算，根據(jù)附錄表格S5，過燙食物不在作者納入計算的環(huán)境致癌因素中。這應(yīng)該是因為英國人飲食過燙而致癌的幾率很少，所以不適用于英國。對于那些存在過燙飲食導(dǎo)致食管癌的國家和地區(qū)，根據(jù)可查閱的材料，無法判斷過燙飲食是否作為環(huán)境致癌因素被納入了分析。