細(xì)菌耐藥催生雜合抗菌藥物

　　人類(lèi)和致病細(xì)菌的斗爭(zhēng)已有很長(zhǎng)的歷史，自20世紀(jì)以來(lái)，科學(xué)家相繼開(kāi)發(fā)出許多強(qiáng)有力的抗菌藥物，如磺胺藥物、青霉素藥物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物等，后來(lái)又開(kāi)發(fā)出氟喹諾酮藥物、頭孢類(lèi)藥物等多種嶄新結(jié)構(gòu)的抗菌藥物，從而在和致病細(xì)菌的斗爭(zhēng)中占得上風(fēng)。

　　但是自20世紀(jì)80年代起，致病細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)出來(lái)，隨著時(shí)間的不斷推移，如今這一問(wèn)題已發(fā)展成世界性的難題，特別是耐藥的堡曼不動(dòng)桿菌、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌、耐萬(wàn)古霉素銅綠假單胞菌和屎腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥曲霉等等，更是給當(dāng)今人類(lèi)的健康帶來(lái)越來(lái)越嚴(yán)重的威脅。

　　令人遺憾的是，近來(lái)新藥的開(kāi)發(fā)似乎比耐藥菌的發(fā)展要慢半拍，最近這些年來(lái)，全世界針對(duì)耐藥菌的藥物研發(fā)一直沒(méi)有大的進(jìn)展，近十來(lái)年中全球更是沒(méi)有任何嶄新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的抗菌藥物成功開(kāi)發(fā)并上市投入使用。在21世紀(jì)，雖然分別有惡唑烷酮類(lèi)和酯肽類(lèi)藥物投放市場(chǎng)，但是這些藥物仍然不能滿(mǎn)足當(dāng)前快速擴(kuò)大的抗耐藥菌感染的臨床需求。

　　目前，全世界正在研發(fā)以及進(jìn)入臨床研究階段中的抗感染藥物有幾十種之多，但是這些抗感染藥物大多數(shù)是在已知的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行部分改造及修飾的藥物，由于其作用機(jī)制和母體藥物有相似性，即使將來(lái)開(kāi)發(fā)出來(lái)，也很容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。因此，開(kāi)發(fā)具有嶄新作用機(jī)制的抗菌藥物已成為當(dāng)前醫(yī)藥界一個(gè)十分緊迫的任務(wù)。

　　在人類(lèi)與耐藥菌斗爭(zhēng)的長(zhǎng)期過(guò)程中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，原先的藥物研發(fā)模式存在一定的弊端。以前人們開(kāi)發(fā)抗菌藥物往往著眼于單一靶點(diǎn)的化合物，即使有針對(duì)細(xì)菌新靶標(biāo)的具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的新藥出現(xiàn)，細(xì)菌也會(huì)很快產(chǎn)生針對(duì)新靶標(biāo)的耐藥機(jī)制，從而產(chǎn)生對(duì)這類(lèi)化合物的耐藥菌來(lái)。

　　針對(duì)耐藥菌的這些特點(diǎn)，現(xiàn)在不少科學(xué)家將目光移向雜合藥物這一理念，即在原有開(kāi)發(fā)單靶點(diǎn)化合物的基礎(chǔ)上，開(kāi)始研發(fā)多靶點(diǎn)化合物以及具有雙重作用的抗菌藥物。最近，福建醫(yī)科大學(xué)的王嬌艷等人也撰文對(duì)此進(jìn)行了詳細(xì)闡述。如今，雜合抗菌藥物已成為當(dāng)前國(guó)際藥物研發(fā)的新熱點(diǎn)，并已取得了一定的進(jìn)展和成果。

　　三種方式成為研發(fā)主要方向

　　人們對(duì)雜合藥物的研發(fā)主要集中在三個(gè)方面：一是將作用于致病菌不同靶標(biāo)的兩種化合物按一定比例混合，兩種藥物各自發(fā)揮作用，這一方法稱(chēng)之為雙藥系統(tǒng)。雙藥系統(tǒng)是最早開(kāi)發(fā)和應(yīng)用于臨床的藥物，如20世紀(jì)80年代上市的按15比例聯(lián)合應(yīng)用的甲氧芐胺嘧啶/磺胺甲惡唑（TMP/SMX），這種劑量比例設(shè)置是為了達(dá)到藥物吸收后使血液和組織中磺胺甲惡唑和甲氧芐胺嘧啶之比為201，以得到最大的抗菌效果。磺胺類(lèi)藥物是對(duì)氨基苯甲酸結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，甲氧芐胺嘧啶則可防止二氫葉酸鹽還原為四氫葉酸鹽，兩種藥物均能阻斷細(xì)菌葉酸的代謝環(huán)，聯(lián)合用藥的效果要明顯優(yōu)于單用其中任何一種藥物。

　　二是將作用機(jī)制不同的兩類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)體通過(guò)能被特定酶水解的連接基團(tuán)組合在一起成為藥物，該藥物在體內(nèi)被酶水解后形成與不同靶標(biāo)結(jié)合的藥物，稱(chēng)為雙重作用的前藥。如1999年上市的抗感染藥物達(dá)福普丁-奎奴普�。ㄉ唐访�辛內(nèi)吉）,它是由70%的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)達(dá)福普�。╠alfopristin）和30%的環(huán)肽類(lèi)奎奴普汀(quinupristin)所組成的復(fù)方凍干粉制劑。達(dá)福普丁和奎奴普汀為鏈陽(yáng)性菌素A和B經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾分別得到的衍生物。辛內(nèi)吉對(duì)細(xì)菌核糖體通過(guò)不可逆的阻斷作用而抑制其蛋白質(zhì)合成，其中，達(dá)福普丁與細(xì)菌核糖體50S亞基中的蛋白質(zhì)L10L11緊密結(jié)合，從而改變了L10和L11的空間構(gòu)型，這種構(gòu)型可增強(qiáng)奎奴普汀對(duì)蛋白質(zhì)L24的親和力，形成穩(wěn)定的奎奴普汀-核糖體-達(dá)福普丁三維空間復(fù)合物。這種協(xié)同作用使細(xì)菌肽鏈合成后不能輸出而聚集在肽酰轉(zhuǎn)移酶部位，最終導(dǎo)致菌體細(xì)胞內(nèi)游離tRNA耗竭致使菌體細(xì)胞死亡。由于這種協(xié)同作用，達(dá)福普丁-奎奴普汀的抗菌活性要比單一組分高出100倍以上，使單一組分時(shí)的抑菌作用變?yōu)闅⒕�作用，也使�?xì)菌對(duì)達(dá)福普丁-奎奴普汀產(chǎn)生耐藥性的幾率大大降低。目前達(dá)福普丁-奎奴普汀主要用于由多重耐藥的革蘭氏陽(yáng)性菌引起的嚴(yán)重感染。

　　達(dá)福普丁-奎奴普汀的成功開(kāi)發(fā)對(duì)其他雙重作用的抗菌藥物的研制開(kāi)發(fā)起到了積極的推動(dòng)作用�，F(xiàn)在，不少具有雙重作用的藥物前體正在實(shí)驗(yàn)室研究階段中，有一些藥物已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

　　三是雜合藥物，即結(jié)合方式與雙重作用的藥物前體相似，但連接基團(tuán)穩(wěn)定，不被酶水解，分子中的兩類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)各自與不同的靶標(biāo)結(jié)合，又被稱(chēng)為雙重作用的藥物，也稱(chēng)為雜合分子。雜合藥物的研發(fā)十分復(fù)雜，人們對(duì)其的研究工作開(kāi)展的也最晚，是近十多年的事。經(jīng)過(guò)科學(xué)家們不懈的努力，現(xiàn)在，雜合藥物的研發(fā)工作也取得了顯著的進(jìn)展，全世界有不少該類(lèi)藥物研發(fā)成功并進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段。

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